产经 来源：第一财经 2023-03-21 09:47:26
CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗领域的优异效果，令其成为近年全球发展最为迅速的医药细分赛道之一。
目前全球已有超过2700个活跃的细胞治疗管线。但随着参与者的持续增多，市场空间有限的血液瘤治疗领域逐渐变得拥挤；动辄百万元一针的价格，也严重限制了其市场渗透率的提升。
(资料图)
业内人士称，在实体瘤领域的应用，以及通用化的同种异体技术，已成为目前细胞治疗技术最重要的两大突破方向。
查理投资投资总监李一丁对第一财经表示，目前国内企业在细胞治疗方面的研究较为领先，和国际先进水平的技术没有明显差距，细胞培养、慢病毒转染、非病毒载体转染细胞都已经拥有了一定的技术优势。在异体细胞治疗方面，国内企业也做了很多工作，领先产品已进入II期临床试验。
一、“活的肿瘤药”，细胞治疗效果出众
近年来，随着基因技术的持续发展，通过基因改造人体免疫细胞来清除肿瘤的细胞治疗技术快速兴起，成为继放化疗、靶向治疗之后，人类在肿瘤治疗领域的又一技术突破。
细胞治疗的核心机制，即提取患者自身免疫细胞后，嵌入特殊基因片段，使其具备针对性的肿瘤识别能力和更强的杀伤性，或者更快的扩增能力，经过体外扩增后回输患者体内来达到肿瘤杀灭的目的。
李一丁对第一财经表示，相对其他技术，细胞治疗是使用活的细胞作为攻击肿瘤的武器，目前来看是可以达到长期控制癌症甚至治愈的疗法，在一些早期临床的患者体内，10年后仍然有细胞治疗的细胞存活在体内发挥作用。“在血液癌治疗领域，细胞治疗已可以取代骨髓移植的地位，成为最有力武器，甚至可以治愈多种血液癌症。”
基于在血液癌症领域的巨大成功，近年来全球细胞治疗研发管线爆发式增长。根据《自然综述·药物发现》统计，截至2022年4月15日，全球共有2765个活跃的细胞治疗药物管线，较2021年同比增长36%。
同时，细胞治疗领域首款重磅药物也已出现。2022年，吉利德的Yescarta(阿基仑赛)由于推进二线治疗，患者覆盖数量显著增加，年内实现销售金额11.6亿美元，同比增长达到66.9%。
据了解，这是一款基于CD19靶点的用于治疗大B细胞淋巴瘤的CAR-T产品。李一丁表示，相比淋巴细胞瘤，多发性骨髓瘤将是细胞治疗领域前景更为可观的细分赛道，相信未来会出现50亿美元以上的重磅药物。
二、CAR-T仍将是主流技术
根据所改造的免疫细胞以及嵌入基因片段的不同种类，细胞治疗技术目前主要分为CAR-T、CAR-NK、TIL以及TCR-T等类型。其中，CAR-T技术是目前最成熟，临床应用最广泛的细胞治疗技术。截至2022年，CAR-T研发管线数量达到1432个，占比最高。
CAR-T技术目前已发展至第二代，由于新增了共刺激信号，CAR-T细胞在患者体内的扩增能力显著增强，存活的时间也更长，从而显著提升了其清除肿瘤细胞的能力。
科济药业(02171.HK)董事长李宗海博士对第一财经表示，第二代CAR-T细胞扩增能力的大幅提升是一个非常关键的创新，这使得一些CAR-T产品在血液瘤领域可以达到90%以上的有效率，有50%以上的患者在注射一针后完全缓解，并有较高比例的患者实现五年以上的无病生存，而这还是主要来自于末线治疗所取得的成果。
李宗海认为，包括CAR-T、CAR-NK、TIL等在内，目前各种细胞治疗技术各有长处，互为补充，但从综合发展潜力来看，CAR-T仍将是主流技术。经过CAR-T技术改造的免疫细胞具有极强的扩增能力，仅仅注射一针后即可达到对肿瘤细胞“斩草除根”的强大疗效。同时，CAR-T还具有制成通用剂型的潜力，即同种异体CAR-T，这使得其商业化应用前景更为可观。
三、CAR-T疗法加速向实体瘤领域拓展
尽管CAR-T技术在血液瘤治疗领域取得了巨大的成功，但由于血液瘤治疗本身市场规模相对较小，市场需求相对有限。根据WHO数据，2021年全球新发癌症1975.8万例，其中有90%为新发实体瘤患者，血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%。
通过技术迭代加快向实体瘤等其他领域拓展，已成为细胞治疗行业最重要的重要发展目标之一。
李一丁表示，CAR-T在自身免疫疾病领域的治疗已有进展，已经有红斑狼疮的患者使用细胞疗法获得了治愈，相信在这个领域未来会获得突破；而在实体瘤治疗方面，PD1联用细胞治疗的临床试验已经在进行中，相信会获得不错的疗效。
“实体瘤与血液瘤最大的不同，是其肿瘤微环境更为恶劣，CAR-T更难侵入肿瘤组织，这也是目前CAR-T技术研发的主要攻关方向。目前第四代CAR-T技术就更多聚焦于如何让药物在实体瘤微环境内更好地发挥癌细胞清除功能。”李宗海称。
据介绍，第四代CAR-T技术主要目标是通过在CAR结构中添加IL-12、IL-15、IL-18等可控性自杀基因及促炎症细胞因子，实现对CAR-T细胞在体内存活实现的可控，并进一步增强杀伤实体瘤的效果。
同时，包括科济药业在内，也有一些二代CAR-T产品正在推动实体瘤治疗方面的临床试验，尤其是国内企业走在前列。李宗海表示，“目前CAR-T针对实体瘤的治疗主要应用于末线病人，不仅肿瘤环境更差，自体T细胞也更加老化，但即使这样，CAR-T疗效依然很好，从科济目前的临床案例中可以找到通过CAR-T治疗实现三年以上无病生存的实体瘤患者，这也使得我们对于这项技术充满希望。未来如果能够应用于早线实体瘤治疗，或可达到较为可观的治愈率效果。”
未来随着实体瘤治疗方面的技术突破、治疗线数的前移，细胞治疗市场前景被持续看好。灼识咨询预计，2030年中国CAR-T药物市场规模达到325亿元，2025-2030年复合年增长率预计为45.4%。
四、目标降价90%？异体CAR-T研发仍在推进
CAR-T治疗目前最被诟病的是其高昂的价格，目前用于治疗的CAR-T细胞仅能通过患者自身的T细胞进行制作，一个批次的产品仅能用于一位患者，生产效率低下且成本高昂，动辄上百万元的治疗费用，成为限制CAR-T需求释放的重要因素。
造成这一切的主要原因，是异体CAR-T细胞可能会攻击宿主组织，同时也会受到宿主免疫系统的攻击，很难起到自体CAR-T那样良好的效果。
目前主流的异体CAR-T治疗，是通过基因工程敲除T细胞部分基因，降低GVHD(宿主抗移植物的反应)以及宿主的免疫排斥，但目前依然存在一定安全隐患。“这需要不断的临床试验和技术改进，异体CAR-T的规模化应用究竟能达到什么水平，需要花多长时间，都还难以定论。”李宗海称，目前行业内的研发目标，是将异体CAR-T治疗的生产成本降至数万元乃至数千元。
五、国内企业寻求技术突破
国内布局细胞治疗领域的企业众多。2021年，NMPA先后批准复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺(2126.HK)的瑞基奥仑赛注射液上市，两者成为国内首先获批的CAR-T细胞疗法产品。2022年3月，传奇生物西达基奥仑赛获批于美国上市，同年6月、10月，驯鹿生物/信达生物(1801.HK)的伊基仑赛注射液、科济药业泽沃基奥仑赛注射液先后申请在国内上市。
在实体瘤的细胞治疗探索方面，科济药业治疗胃癌等实体瘤的CLDN18.2 CAR-T药物CT041进度全球领先，治疗肝癌实体瘤的GPC3 CAR-T药物 CT011也已完成I期临床试验，李宗海称，CLDN18.2 CAR-T药物目前已处于确证性二期临床试验，有望在2024年向中国国家药监局提交新药上市申请。
在异体CAR-T细胞疗法方面，亘喜生物较为领先，用于治疗CD19阳性急性B淋巴细胞白血病的GC007g注射液于2020年4月获批临床，是国内首个获批临床的异体CAR-T疗法，目前已进入II期临床试验。
李一丁表示，目前国内企业和国际先进水平的技术没有明显差距，异体细胞治疗也是国内企业未来的主要突破方向。
（文章来源：第一财经）
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