产经 来源：21世纪经济报道 2023-03-20 20:45:34
近日，北京康乐卫士生物技术股份有限公司在北交所成功挂牌上市，成为“北交所人用疫苗第一股”，募集资金总额2.94亿元，主要用于HPV疫苗研发项目和昆明生产基地代建回购项目。
根据招股书，康乐卫士是一家以基于结构的抗原设计为核心技术的生物医药企业，主要从事重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化。
目前康乐卫士合计拥有10个重组人用疫苗在研项目，包括三价HPV疫苗、九价HPV疫苗(女性适应症)、九价HPV疫苗(男性适应症)、十五价HPV疫苗、二价新冠疫苗、多价诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、多价手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗等重组人用疫苗产品。
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值得关注的是，HPV疫苗整体研发周期较长，据北京康乐卫士生物技术股份有限公司董事、总经理刘永江向21世纪经济报道介绍，HPV疫苗的研发难点在于蛋白质结构和表达载体的优化、表达系统的选择和完善以及提纯和扩大生产等方面。
另外目前国内已上市五款HPV疫苗，在HPV疫苗市场竞争加剧的情况下，康乐卫士的三价和九价疫苗将如何取得优势，以及康乐卫士特有的男性适应症能否实现市场突围？
HPV疫苗研发难点
根据招股书数据，2017-2020年我国HPV疫苗市场规模从9.4亿元增长至135.6亿元，年均复合增长率达143.4%。然而受限于疫苗供应等因素，我国适龄女性的HPV疫苗接种率仍处于较低水平。
根据弗若斯特沙利文数据，2020年我国HPV疫苗接种适龄的女性人数(9-45岁)达到3.15亿人；按累计接种人数计算，2020年我国女性HPV疫苗累计接种率仅为3.61%。
从市场竞争现状来看，开源证券研报显示，目前已上市五款HPV疫苗，高低价次HPV疫苗并存竞争，具体包括万泰生物的二价HPV疫苗(馨可宁)、GSK的二价HPV疫苗(CERVARIX)、上海泽润的二价HPV疫苗(沃泽惠)、默沙东的四价HPV疫苗(GARDASIL)和九价HPV疫苗(GARDASIL9)，其中默沙东占据90%市场份额，万泰生物则在低价次市场成长性较高。
目前康乐卫士的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗(女性适应症)及九价HPV疫苗(男性适应症)已进入临床试验阶段，十五价HPV疫苗已取得国家药监局的临床试验批准通知书，其余在研项目尚处于临床前研究阶段。
值得关注的是，HPV疫苗普遍研发周期较长，国产第一款和第二款二价HPV疫苗的获批，前后分别经历18年和17年，HPV疫苗的研发和生产或许存在多方面难点。
刘永江向21世纪经济报道表示，疫苗技术路径包括灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗等，灭活和减毒都是保留原野生病毒的衣壳蛋白和结构，注射后人体会产生针对野生病毒衣壳蛋白抗原表位的中和抗体，重组蛋白疫苗指采用基因工程技术重组表达野生病毒衣壳蛋白中和抗原表位蛋白制备而成的一种疫苗，同样会让人体产生针对野生病毒的中和抗体，起到中和消灭野生病毒的效果。
据介绍，重组蛋白疫苗是利用基因工程技术让抗原蛋白和野生病毒一致，或以多肽等形式只展示主要抗原表位等制成亚单位疫苗，其难点在于蛋白质结构及表达载体的构建和优化，因为蛋白质空间结构与中和表位结构直接相关，要保持蛋白质构象和野生病毒一致，人体才能产生同样的中和抗体，目前大部分常见病毒抗原蛋白结构都已经被解析，要根据这些结构来进一步优化表达序列、表达载体。
对于HPV疫苗的研发，刘永江指出难点还在于完成抗原结构的表达设计后，选择哪种合适的表达系统来表达生产抗原蛋白，HPV疫苗的表达系统一般有三种——酵母细胞(真核)、大肠杆菌(原核)和昆虫细胞(真核)，其中大肠杆菌作为表达系统有多方面优势，但是仍然要进一步优化。
“另外重组大肠杆菌也有好多株系，不同株系的特性有所不同，因此需要逐类尝试，最终选择最适合表达相关抗原蛋白的大肠杆菌，整个过程包括前期上游设计、初步验证、概念验证等，需要花费多年时间。”刘永江说。
根据招股书，康乐卫士HPV疫苗系列产品采用大肠杆菌表达系统生产，大肠杆菌表达系统具有遗传背景清楚、细胞生长迅速、生产成本低、易于规模放大等优势，但是细胞中含有内毒素，可能增加纯化工艺的除杂压力。
刘永江也告诉21世纪经济报道，在抗原蛋白表达正常的情况下，提纯也是HPV疫苗研发和生产的难题，因为生产疫苗的质量标准之一就是测定宿主DNA和蛋白质等杂质残留，DNA残留要求每一剂不能超过10纳克，蛋白质杂质残留不能超过1%，同时还要控制内毒素。
“这就要求一开始的设计和表达后的抗原构象要正确，蛋白质表达出来后通过各种色谱技术完成纯化，大肠杆菌属于原核生物，在优化了抗原序列后就可以高效表达可溶的HPV L1五聚体蛋白，五聚体蛋白非常易于纯化和去除杂质，真核细胞表达易于在细胞内形成VLPs，会将宿主细胞的DNA或宿主蛋白包裹在VLPs中，后续纯化很难将VLP中的杂质去除，往往需要将VLP解聚重构提高纯度，这一过程会损失大量的VLP蛋白。” 刘永江说。
除了上述难点，刘永江进一步指出，HPV疫苗研发生产的难点还在于要工业化、批量生产，要保证产量放大后，杂质也能符合标准，其实工艺开发过程也非常困难，需要尝试各种各样的纯化办法。
男性适应症
值得关注的是，康乐卫士除了三价HPV疫苗和女性适应症HPV疫苗，康乐卫士的男性适应症九价HPV疫苗已进入Ⅲ期临床，有望成为第一个可以用于男性人群接种的国产九价HPV疫苗产品。
刘永江告诉21世纪经济报道，目前默沙东九价HPV疫苗的男性适应症在国外已获批，在整体HPV疫苗销售额中，男性市场约占15%-20%。“之所以拓展男性适应症，是因为HPV病毒多通过性传播，即两性都可能感染，女性的表现是宫颈癌等，男性是阴茎癌、肛门癌和口咽癌等，但是因为男性生理特点，部分癌症发病率可能低于女性，但是男性肛门癌发病率比女性高，另外男性同性恋群体比例相对更高，所以男性也需要预防，阻断病毒传播。”
开源证券研报显示，目前我国还未有可用于男性适应症的HPV疫苗获批，因此男性HPV疫苗接种需求仍亟待满足。参考美国等发达国家的接种经验，青少年男性HPV疫苗接种率已接近青少年女性，成年男性的接种率一般可达到青少年男性接种率的30%至40%。
但考虑到中国目前尚无适用于男性人群接种的HPV疫苗获批，目前处于临床研究阶段的用于男性适应症的HPV疫苗为默沙东及康乐卫士的九价HPV疫苗，而且男性HPV疫苗市场尚需普及等因素，保守预计2031年中国男性HPV疫苗累计接种率约为8.53%。随着男性适应症HPV疫苗上市销售和HPV疫苗整体供给量提升等，男性HPV疫苗接种需求和接种率将有所提高。
开源证券研报同时也指出，男性HPV疫苗尚需市场培育，因此仅做保守估计。那么在市场仍需继续培育的情况下，目前中国男性群体对HPV疫苗的认知程度如何？
刘永江表示，目前女性已对宫颈癌有普遍认知，对于男性适应症，“我们在临床招募志愿者的时发现男性群体也很踊跃。目前国内有多个女性适应症疫苗都在研发中，未来这一市场竞争会很激烈，但男性适应症市场仍是蓝海。”
除了男性适应症，十五价HPV疫苗也是市场对康乐卫士的普遍关注点。
刘永江告诉21世纪经济报道，十五价HPV疫苗是在九价基础上增加六个型，一共包含13个高危型，而九价包含七个高危型，两个低危型，其中七个高危型基本能预防90%宫颈癌，15价增加的六个型能在90%基础上提高六个百分点到96%。
那么，市场会不会为提高六个百分点买单？刘永江表示，其实整体HPV疫苗市场需求量很大，从预防宫颈癌比例看，二价疫苗基本达到70%-80%，九价进一步达到90%，十五价进一步提高，十五价疫苗的成本肯定会更高一些，但三价、九价疫苗和十五价疫苗属于针对不同需求层次的产品。
（文章来源：21世纪经济报道）
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