产经 来源：中国医药报 2022-04-18 07:44:32
与其他领域相比，女性疾病特别是女性慢性疾病治疗领域受到的关注要少得多，目前仍有大量未满足的临床需求。
以子宫内膜异位症(EMs)为例，该病为本该生长在子宫腔内的内膜细胞，由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通而可经由输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长而造成的疾病。这是育龄期女性较为常见的临床良性疾病，主要症状包括严重的月经期腹部痉挛、排尿或排便疼痛、下背部或腹部疼痛，对女性患者的情绪和整体生活质量造成严重损害。公开资料显示，目前全球有多达1.76亿名女性遭受EMs困扰。对于这一疾病，跨国药企进行了针对性的药物研发。本文对相关研发进展进行了梳理。
艾伯维关注GnRH拮抗剂
当前，EMs新药的主要开发方向还是集中在促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。艾伯维的恶拉戈利钠(Elagolix)是首个用于中重度子宫内膜异位症治疗的GnRH拮抗剂，于2018年在美国获批上市。GnRH拮抗剂通过结合和阻断脑垂体中的GnRH受体，减少卵巢的雌激素生成，减少因雌激素刺激而造成的子宫肌瘤和子宫内膜异位症生长；并能抑制刺激前列腺癌生长的睾丸睾酮的生成。目前，在子宫肌瘤、子宫内膜异位症和前列腺癌治疗领域，GnRH拮抗剂均有相关产品获批上市。
Elagolix是艾伯维女性健康领域的主力产品之一，该公司另一款产品Oriahnn胶囊(由Elagolix、雌二醇和醋酸炔诺酮组成)也已于2020年5月获美国食品药品管理局(FDA)批准上市。公开报告显示，2021年艾伯维全年营收561.97亿美元。其中，Elagolix/Oriahnn的销售额为1.45亿美元，同比增长16.7%。
在GnRH拮抗剂领域，辉瑞的瑞卢戈利(Relugolix)和ObsEva公司的Linzagolix也是极具竞争力的产品。
Relugolix是全球首个用于治疗成人晚期前列腺癌的GnRH受体拮抗剂，于2020年12月22日获美国FDA批准上市。同月，辉瑞宣布和Myovant公司达成合作，共同继续开发Rel ugol ix用于肿瘤和女性疾病治疗领域，Myovant可能获得高达42亿美元付款，包括6.5亿美元的前期付款。目前，Relugolix(40mg)联合雌二醇(1.0mg)和乙酸炔诺酮(0.5mg)用于治疗子宫内膜异位症已经递交上市申请。基于名为SPIRIT 1和SPIRIT 2的试验结果，美国FDA的PDUFA目标审评日期为2022年5月6日。
ObsEva公司最新公布的LinzagolixⅢ期临床试验结果显示，200mg QD+激素加回疗法(ABT)组在共同主要终点为3个月时患者痛经和非经期盆腔疼痛改善，均相对于安慰剂组达到显著效果。
横向对比发现，上述3个药物在高剂量组疗效相当，但由于Relugolix和Linzagolix均与激素联合治疗，因此骨密度降低风险相对减少。Elagolix的高剂量仅限于6个月的使用，限制了患者的使用时间。因此，EMs患者需要新的有效且不影响全身激素水平的子宫内膜异位症长期治疗方案。
欧加农开发新雌激素抑制剂
女性健康药物经常成为制药公司业务整合的领域，以往不涉及女性健康药物管线的公司如艾伯维、拜耳等，大多通过收购或合作来进行布局。在过去几年间，有不少专注女性健康的小型生物制药公司上市。其中，欧加农从默沙东重新单独拆分运营和上市备受关注，其业务主要涉及女性健康、经典品牌医院和零售业务等。
2021年11月，欧加农宣布以高达约9.54亿美元收购Forendo制药，这是该公司自单独运营以来的第三项女性健康业务交易。通过本次交易，欧加农主要获得Forendo制药用于EMs的处于临床Ⅱ期开发阶段的化合物FOR-6219.该化合物是17β-羟类固醇脱氢酶1型(HSD17β1)抑制剂，用于抑制离体子宫内膜异位症病灶中低效雌酮向高效雌二醇的转化，雌二醇是导致子宫内膜异位病变扩散并导致疼痛的原因。与目前药物治疗以系统性降低雌激素的方案不同，FOR-6219具有在靶组织中局部发挥作用而不影响全身激素水平的潜在能力，或许可以作为子宫内膜异位症的长期治疗方案。
Ⅰa期临床试验结果显示，在绝经后女性患者中，FOR-6219不同给药组 (单次给药从2mg到175mg；多次给药至150 mg，每天两次)，均显示安全性良好和耐受。药代动力学结果与剂量成正比，并在3天内血药浓度达到稳定状态，16~18小时的半衰期为每日一次给药提供可能。在Ⅰb期临床试验中，36名绝经前健康女性在月经增生期FOR-6219给药14 天，结果发现这些绝经前妇女经历了持续正常的排卵月经周期——显示全身雌激素没有受到影响。
拜耳探索非激素相关靶点
除了艾伯维和辉瑞以GnRH抑制剂进入女性疾病治疗领域外，拜耳也积极深耕女性健康领域，目前已有上市产品地诺孕素(Dienogest)，该产品是一款选择性孕激素受体激动剂。
2012年10月，拜耳和Evotec结成战略研究联盟，研究目标是在5年内确定3种用于非性激素治疗子宫内膜异位症的小分子临床候选药物。目前进展最快的是P2X3受体拮抗剂——Eliapixant.P2X3受体是嘌呤类受体家族中的配体门控离子通道。研究显示，P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化有关。损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁的咳嗽。此外，P2X3受体还在初级感受神经元上特异性表达，其高表达和激活可以导致慢性疼痛模型动物痛觉敏化，对生理性和病理性痛觉调节产生变化。在患有子宫内膜异位症的女性中，异位子宫内膜中P2X3受体的表达升高。P2X3受体拮抗剂的递送减少了外周痛觉。另外，对外周疼痛的作用也转化为子宫内膜异位症女性的疾病相关疼痛途径在内的内脏疼痛。
P2X3受体拮抗剂越来越受到关注，主要竞争对手是默沙东的吉法匹生(Gefapixant)，该药在2022年1月20日获得日本厚生劳动省(MHLW)批准用于难治性慢性咳嗽的治疗，但这一适应症遭到美国FDA拒绝。从公布出来的公告看，拒绝原因或许与安全性有关。开发P2X3受体拮抗剂的一个主要问题是脱靶效应，特别是与阻断P2X2/3受体异三聚体相关的味觉变化。含P2X3亚基的受体主要在外周感觉神经元上表达，P2X2受体主要在交感神经元上表达，而P2X3和P2X2受体在支配舌头的神经纤维上表达。由于单独阻断P2X3受体同源三聚体可以达到抗伤害功效，并且P2X3和P2X2/3受体的非选择性阻断导致人类味觉感知的变化，因此开发高选择性P2X3受体拮抗剂是其长期安全有效的关键。
除此之外，拜耳还有其他3个针对EMs的产品处于Ⅰ期临床试验阶段，从目前公布的信息来看，都在探寻非激素相关的靶点。
（文章来源：中国医药报）
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